Le 22^ème congrès annuel international de l’association MNDA (Motor Neuron Disease Association) s’est tenu à Sydney en Australie fin 2011 et a regroupé plus de 600 chercheurs venus de 33 pays. Il s’agit d’une plateforme exceptionnelle de présentation des derniers travaux et de discussion entre scientifiques, tous dédiés à la lutte contre les maladies du motoneurone.

Voici en premier lieu une synthèse d’une des deux thématiques phares : la recherche d’un biomarqueur, réalisée par le Dr Pierre-François Pradat (Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris) et le Dr Valérie de Broglie (Fondation Thierry Latran, Paris).

Nous complèterons ce compte rendu par un second article sur les avancées concernant la recherche clinique et les essais thérapeutiques.

Biomarqueurs : des avancées concrètes et la révolution de l’imagerie

Un biomarqueur est un outil de mesure objectif qui reflète soit un processus biologique normal ou pathologique soit une réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique. Il est possible de distinguer différents types de biomarqueurs : diagnostiques (permettant de caractériser la maladie précocement), phénotypiques (permettant de distinguer les différentes formes cliniques de la maladie), ou encore évolutifs (d’une importance capitale pour le suivi des essais thérapeutiques).

Les pistes de recherche concernent des modifications de paramètres dosables dans le sang grâce à une simple prise de sang, dans le liquide céphalo rachidien lors d’une ponction lombaire ou encore dans le muscle grâce à une biopsie. Les chercheurs européens conscients de l’importance cruciale de la mise en commun des données scientifiques pour trouver un biomarqueur ont lancés un projet d’envergure coordonné par Leonard H. van den Berg, à Utrecht, en Hollande appelé SOPHIA pourSampling and biomarker Optimization and Harmonization In ALS and other motor neuron diseases. Les données de patients de 16 centres dans 12 pays seront inclues dans cette base de données qui sera unique au monde.

De grands progrès viennent de l’imagerie qu’il s’agisse de paramètres issus de l’imagerie cérébrale ou encore de l’imagerie de la moelle épinière.

L’imagerie est un domaine en plein essor grâce au progrès technologiques, ce qui explique que son importance devienne considérable pour la SLA. Le Pr Martin Turner (Université d’Oxford, Angleterre) a présenté le projet international NISALS pour NeuroImaging Symposium in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Une première conférence a eu lieu à Oxford et a conduit à la publication dans la prestigieuse revue Lancet Neurology d’un socle commun de méthodes d’imagerie considérées comme particulièrement pertinentes pour la SLA. Sur le modèle de ce qui a été fait dans la maladie d’Alzheimer, l’objectif a été de constituer une base de données permettant de stocker les imagesobtenues dans les différents centres participant au consortium. La base de données est déjà mise en place et peut être enrichie par internet, de façon anonyme et sécurisée. L’analyse de cette base de données devrait permettre de déterminer les paramètres d’imagerie qui sont les plus adaptés pour le diagnostic et le suivi des patients. Martin Turner a expliqué que l’imagerie moderne n’est plus seulement un outil qui produit des images et qui permet de « photographier l’intérieur du corps » mais que grâce aux avancées technologiques nous disposons de paramètres dont les modifications sont associées à des perturbations cellulaires. Il en est ainsi, de l’imagerie de diffusion qui analyse les mouvements des molécules d’eau. On a montré que la neurodégénerescence, modifiait la façon dont les molécules d’eau circulaient entre les axones. Les molécules d’eau qui lors d’un fonctionnement normal tendent à suivre l’axe des axones, ont tendance à perdre cette direction préférentielle lorsque les axones sont détruits. Par ailleurs, l’imagerie dite « fonctionnelle » permet d’accéder non plus seulement à la structure mais aussi au fonctionnement du cerveau.

Par ailleurs, l’intérêt de l’imagerie de la moelle épinière a été souligné pendant le congrès. L’imagerie cérébrale permet d’avoir accès à l’atteinte des axones provenant des régions motrices dans le système nerveux central. L’imagerie médullaire a l’avantage potentiel de pouvoir détecter également l’atteinte des motoneurones situées dans les cornes antérieures de la moelle épinière. Elle fournit donc un grand nombre d’informations qui ne sont pas accessibles par l’imagerie cérébrale classique.

Une étude a montré des corrélations entre anomalies mesurées par imagerie et le déficit moteur.  Les auteurs ont analysé au niveau de la moelle cervicale de nombreux paramètres d’imagerie chez des patients souffrant de SLA et chez des sujets témoins (PF Pradat et coll, Paris). Ce travail fait partie d’un programme plus large soutenu par l’IRME (Institut pour la Recherche sur la Moelle Epinière) et l’AFM (Association Française contre Les Myopathies) qui a pour but d’évaluer de nouvelles méthodes d’imagerie de la moelle épinière dans différentes pathologies comme les traumatismes médullaires, l’amyotrophie spinale et la SLA. L’utilisation combinée de plusieurs paramètres d’imagerie a permis de retrouver chez les patients atteints de la SLA des anomalies au niveau des voies motrices, mais a également de la sensibilité, ce qui est beaucoup moins bien connu dans la maladie (voir figure ).

Légende : IRM de la moelle épinière (Pradat et al, 2011). Il est possible d’analyser la moelle épinière à différents étages. On obtient des coupes au sein desquelles il est maintenant possible de distinguer les voies motrices des voies sensitives.

Par ailleurs, certaines anomalies, comme l’atrophie mesurée au niveau de la moelle, étaient très bien  corrélées au déficit moteur. Cette étude ouvre donc des horizons nouveaux pour le diagnostic mais également pour permettre de mieux évaluer l’effet de nouveaux traitements dans la SLA.

L’équipe du Dr Mike Benatar (Emory University, Miami) a présenté des résultats d’une étude utilisant la technique de la spectroscopie au niveau de la moelle épinière cervicale. La spectroscopie est une méthode qui permet de mesurer le taux de certains marqueurs chimiques au sein de régions précise du système nerveux. Des anomalies significatives sont observées chez les patients souffrant de SLA Mike Emery en étudiant des personnes porteuses de la mutation SOD1 mais sans signes cliniques de SLA et en les comparant à des personnes sans mutation a cherché des altérations précoces. Il n’a pas pour l’instant réussi à mettre en évidence de modifications majeures mais son étude continue en l’étendant à d’autres types d’anomalies génétiques comme celles concernant ls gènes TDP-43 et FUS.

Il est maintenant possible de visualiser les racines nerveuses comme le montre une étude réalisée dans un modèle murin de SLA. Dans ce modèle, il est possible d’utiliser des appareils dits à « haut champs », c’est-à-dire possédant des champs magnétiques très élevés. Une équipe australienne (Butler et coll.) montre qu’il est possible de mesurer la taille des racines nerveuses motrices qui sont les voies de sorties des axones moteurs provenant de la moelle épinière. La petite taille de ces structures les rendaient jusqu’à maintenant non accessibles à l’IRM. Grâce à ce nouveau type d’IRM,  ils ont pu montrer que le diamètre des racines motrices était diminué chez les souris malades par rapport à des souris saines. Ces résultats obtenus sont prometteurs pour de futurs développements chez l’homme en raison de l’arrivée d’IRM à « haut champs » utilisables chez l’homme, celles-ci  étant toutefois encore pour le moment réservées aux travaux de recherche.