En décodant au niveau moléculaire les mécanismes et composants impliqués dans les processus qui aboutissent à la SLA, les chercheurs identifient régulièrement de nouvelles « clés » qui permettent de mieux comprendre comment apparaît et se développe la maladie. Ces clés sont autant de cibles thérapeutiques qui seront explorées plus avant avec l’espoir de les transformer en futurs traitements de la maladie.
Nous avons demandé à Cédric Raoul, Directeur de l’équipe Inserm-Avenir de l’Institut Méditerranéen de Neurobiologie à Marseille, soutenue par la Fondation Thierry Latran, de revenir sur des travaux de recherche récemment publiés dans le « Journal of Neurosciences » auxquels il a contribué en compagnie de Nathalie Bernard-Marissal et Brigitte Pettmann.
Ces travaux mettent en évidence le rôle primordial d’une protéine dénommée calréticuline.
« Les études de ces dernières années sur des modèles souris de la SLA (souris SOD1G93A) ont mis en évidence des mécanismes de « souffrance » cellulaire apparaissant très tôt dans les cellules majoritairement affectées, les motoneurones de la moelle épinière. La structure cellulaire stressée est le réticulum endoplasmique (RE), un complexe membranaire très important pour les échanges avec les mitochondries et pour la bonne conformation des nouvelles protéines.
L’étude publiée début avril dans le « Journal of Neurosciences » a identifié un acteur majeur en amont de ce stress du RE, la calréticuline.
La calréticuline est une protéine essentielle au bon fonctionnement de cette organelle en contrôlant à la fois le repliement des protéines néosynthétisées et le maintien de l’équilibre calcique en fixant le calcium libre dans le RE. L’étude montre que le niveau d’expression de la calréticuline diminue de moitié dans des motoneurones isolés d’embryons de souris souris SOD1G93A lorsque leur mort est induite par activation du récepteur de mort Fas. Remarquablement, le niveau d’expression de la calréticuline conditionne la survie des motoneurones : en effet, une expression diminuée dans des motoneurones de souris contrôles cultivés entraine leur mort alors qu’une augmentation dans des motoneurones de souris souris SOD1G93A les protègent de la mort. La calréticuline voit son expression diminuer également dans la moelle épinière lombaire des souris souris SOD1G93A à un stade très précoce de la maladie et, ce qui est important, seuls les motoneurones vulnérables, autrement dit ceux qui vont mourir les premiers au cours de la maladie, montrent cette diminution.
Des approches soit de thérapie génique soit pharmacologique permettant une augmentation de l’expression de la calréticuline uniquement dans les neurones moteurs devront être tentées pour définir son potentiel thérapeutique dans la SLA. »
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