Maladie de Charcot-SLA: Une nouvelle cible pour développer la thérapie génique a été découverte par des chercheurs en neurosciences à l’Université de Sheffield
En 2016, La Fondation Thierry Latran a sélectionné le projet mené par Laura Ferraiuolo investigateur principal et Guillaume Hautbergue en Co investigateur intitulé : Rôle du RNA exosomal dans la toxicité de l’astrocyte C9orf 72 – un pas vers les approches de thérapie génique contre la maladie de Charcot.
Les hypothèses de départ de ce projet ont été confirmés et viennent d’être publiés:
Cette étude a été réalisée au sein de l’institut de recherche Translationelle en NeuroScience à Sheffield, Angleterre ( SITraN, Sheffield Institute for Translational Neuroscience).
De gauche à droite sur la photo: Dr’s Guillaume Hautbergue, Lydia Castelli and Laura Ferraiuolo ont contribué de façon équivalente à cette recherche supervisée par les Dr Guillaume Hautbergue, Dr Alexander Whitworth de l’université de Cambridge (Mitochondrial Biology Unit) et Pr Dame Pamela Shaw du SITraN (en dessous).
Laura Ferraiuolo, membre de l’équipe de recherche spécialisée sur la maladie de Charcot nous présente les résultats qui viennent d’être publiés dans la prestigieuse revue Nature Communications 
La cause la plus fréquente (1 cas sur 10 maladies de Charcot ou SLA) connue de mutation induisant une SLA est une mutation du gène C9ORF72. Cette mutation provoque des expansions d’une région de l’ADN qui habituellement n’est pas transcrit en protéine.
En recherchant l’impact moléculaire de ces expansions dans la cellule, nous avons découvert une voie métabolique liée à la cette mutation. Les tests sur des cellules de patients atteints de maladie de Charcot avec cette mutation et sur des modèles de mouches drosophiles montrent que cibler cette voie est une nouvelle façon de lutter contre la dégénérescence des cellules nerveuses de la Sclérose Latérale Amyotrophique.
L’objectif principal de l’ADN est de coder pour former les protéines dans la cellule. Mais nous savons que beaucoup de segments d’ADN ne codent pas de protéine du tout. C’est le cas des expansions du gène C90RF72. Dans les gènes sains, le nombre de répétitions est en général de moins de 30 copies. Le segment est tout simplement découpé au moment de la transcription en ARN avant que l’ARN ne sorte du noyau.
Dans la SLA C9ORF72, le nombre de répétitions est largement supérieur pouvant aller jusqu’à plus de 1000 fois. Cela conduit à une accumulation d’ARN identiques dans le noyau.
De plus et de façon inattendue il est traduit en protéines toxiques dans le cytoplasme de la cellule. Cette production de répétitions de dipeptides toxiques intrigue les scientifiques. Elles ne devraient pas sortir du noyau car elles ne proviennent pas d’un ARN codant pour une protéine.
Le Dr Hautbergue et ses collègues ont développé une expertise sur les mécanismes d’exportation de l’ARN du noyau. Ils ont analysé les mécanismes conduisant à cette exportation d’ARN pathologique conduisant à ces protéines toxiques. Ils ont trouvé qu’un seul composant du système de transport nucléaire-cytoplasme, une protéine appelée SRSF1 en était responsable.
L’avancée majeure de cette découverte est que cette protéine SRSF1 est la seule nécessaire pour que l’ARN C9ORF72 pathologique quitte le noyau. De plus elle n’est responsable d’aucun autre transfert d’ARN codant utiles.
La suppression partielle de cette protéine a été réalisée sur des cultures de cellules provenant de patients et sur les mouches drosophiles grâce à la thérapie génique. Cette suppression n’induit pas d’effets secondaires et empêche la production des protéines toxiques.
C’est la première fois que sont élucidés les mécanismes d’exportation de l’ARN pathologique dans une maladie neurodégénérative. Il est démontré pour la première fois que cibler cette voie est une stratégie neuroprotectrice prometteuse