Accueil > Sclérose Latérale Amyotrophique > Actualités en recherche > Mise au point sur la Génétique de la SLA Familiale, juillet 2013

La Fondation Thierry Latran a demandé au Professeur Philippe Corcia,

Professeur Philippe Corcia

Professeur Philippe Corcia

responsable du  Centre SLA au CHU Tours, directeur de l’unité INSERM U930, spécialiste de génétique de nous faire une mise au point sur une thématique crucial pour les patients atteints de SLA : les facteurs génétiques. Nous le remercions vivement pour cet article particulièrement didactique.

 

 

 

La reconnaissance du concept de SLA de forme familiale a fait l’objet d’une longue controverse avant d’être universellement accepté; en effet, il faudra attendre presque 100 ans après la description princeps par JM Charcot et les travaux de Kurland et Mulder en 1955 pour que le concept de SLA familial devienne indiscutable (Kurland et Mulder, 1955).

Actuellement, on estime que 5 à 10% des cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont familiaux. L’une des premières difficultés pour dépister une forme familiale provient de la nécessité d’obtenir des renseignements précis sur la famille du patient. Un interrogatoire « policier » est souvent indispensable pour repérer dans l’histoire familiale d’un patient des antécédents de SLA. Plusieurs raisons peuvent expliquer ces difficultés diagnostiques: 1) la SLA reste considérée à tort comme une maladie rare et donc souvent occultée, 2) certains non-dits dans les familles ou 3) un manque d’une connaissance détaillée de l’histoire médicale dans la famille peuvent conduire à minimiser la réelle fréquence des formes familiales.

 

« Qu’est- ce qu’une SLA familiale ? »

C’est la première question qui s’impose lorsque l’on diagnostique une SLA familiale. Dans la mesure où les formes sporadiques définissent des cas isolés au sein d’une famille, les formes familiales définissent ipso facto des agrégations d’au moins deux cas de SLA au sein d’une famille. Plus récemment, la génétique a permis d’étendre ce cadre aux patients ayant une forme liée à une mutation d’un gène responsable de la SLA (Byrne et al, 2011). Lorsque l’on s’intéresse de plus près aux familles SLA, il ressort clairement que la grande majorité des cas concernent simplement deux cas et que les familles dans lesquelles les cas de SLA sont nombreux sur plusieurs générations ne représentent qu’un faible pourcentage.

Peut-on reconnaître cliniquement une SLA familiale ?

Cette question a fait l’objet de nombreux travaux qui cherchaient à définir le plus précisément possible la présentation clinique d’une forme familiale. S’il ressort clairement des différences entre les patients atteints d’une forme sporadique de ceux présentant une forme familiale, il est impossible de diagnostiquer à partir de l’examen clinique d’un sujet atteint le caractère familial ou sporadique du tableau. Bien qu’il existe des différences claires lorsque l’on compare des populations de formes sporadiques à des formes familiales, il est impossible de transcrire ces informations à l’échelle individuelle. Cliniquement, les formes familiales de SLA débutent 10 ans plus tôt (50 ans au lieu de 63) que les formes sporadiques et préférentiellement aux membres inférieurs, les débuts bulbaires étant plus rares dans les formes familiales (Camu et al, 1999 ; Corcia et al, 2012). Il faut bien garder à l’esprit qu’une forme familiale peur débuter tardivement, atteindre initialement les membres supérieurs et qu’un individu sans antécédent peut parfaitement débuter une SLA autour de 40 ans. Le tableau clinique n’est donc pas prédictif d’une forme familiale à l’échelle individuelle.

Quels sont actuellement les pistes génétiques les plus robustes ?

Les relations entre la SLA et la génétique sont doubles : il y a d’un côté les facteurs génétiques de susceptibilité, c’est-à-dire dire des facteurs génétiques qui augmentent le risque de développer une SLA. Pour illustrer cela, il est possible de faire une analogie avec les sujets à la peau claire qui doivent prendre plus de précaution lors d’une exposition solaire pour éviter les coups de soleil. La peau claire favorise la survenue des coups de soleil mais tous les patients à la peau claire ne souffrent pas de cela et ce n’est pas parque l’on a la peau mate que l’on ne doit pas faire attention lors d’exposition solaire.

L’autre versant est celui des facteurs génétiques pathogènes : ces gènes sont responsables de la dégénérescence des neurones moteurs. Ce sont ces gènes qui seront analysés dans le cas d’une SLA pour rechercher un facteur génétique responsable de la maladie. Le 1e gène considéré comme responsable de certaines SLA fut le gène de la superoxide dismutase 1 (SOD1) identifié en 1993 ; à ce jour plus de 150 mutations ont été décrites sur ce gène (Rosen et al, 1993). Depuis ces 20 dernières années, de nombreux gènes ont été liés à la survenue de formes familiales parmi lesquels 4 ont une place prédominante : en effet, les mutations des gènes SOD1, TARDBP, FUS et c9ORF72 (qui représente actuellement le facteur génétique le plus fort dans la SLA) concerneraient presque 50% des SLA familiales (Andersen et Al Chalabi, 2011). 

Quels sont les apports de la génétique dans la compréhension de la maladie ?

L’une des voies de recherche les plus importantes pour mieux comprendre les mécanismes responsables de la dégénérescence des motoneurones est issue de la recherche en génétique. L’identification de gènes pathogènes a permis de développer des modèles animaux de SLA  pour analyser les processus à partir desquels une anomalie sur un gène perturbe le fonctionnement des neurones. Cela a ouvert également la voie aux recherches thérapeutiques avec la mise au point d’un modèle de souris sur-exprimant la SOD1 humaine. A ce jour, toutes les molécules (sauf le riluzole) ayant montré un effet dans ces modèles n’ont pas confirmé leur efficacité chez l’homme. Cela a conduit les équipes à développer de nouveaux modèles animaux.

L’identification de gènes impliqués dans la SLA a permis de montrer que la SLA n’était pas une maladie homogène mais à l’inverse regroupait une grande variété de présentations cliniques dépendant en partie du gène muté : c’est ce qu’ont montré les travaux de corrélation génotype-phénotype dont l’objectif était de préciser le tableau clinique des patients atteints de SLA porteurs d’une mutation génique.

Ainsi, les patients porteurs d’une mutation SOD1 ont préférentiellement un début aux membres inférieurs et la durée moyenne de l’évolution est plus longue que celle des formes sporadiques avec toutefois des évolutions fulgurantes dans les formes liées à la mutation A4V. Une évolution sur plus de 10 ans est également notée en présence d’une mutation D90A (Andersen et Al Chalabi, 2011). Pour le moment, il n’est pas possible de définir avec la même précision le tableau clinique des 150 mutations SOD1, certaines d’entre elles devant même encore prouver leur effet délétère sur les neurones moteurs. Les mutations TARDBP sont plutôt associées à un début aux membres supérieurs et les mutations FUS à un début précoce dans plus de 40% affectant en premier les extenseurs du cou et les muscles de la ceinture scapulaire (Corcia et al, 2012- Milecamps et al, 2011). Enfin, le tableau lié aux mutations c9ORF72 est également particulier en raison de l’existence fréquent de cas de démences fronto-temporales dans la famille ou de troubles cognitifs liés à une atteinte front-temporale chez les sujets atteints (Chio et al, 2012). Une fois encore, il ne faut pas envisager de conclusions individuelles : il est impossible de définir le gène muté à partir de l’examen clinique, les études sur des groupes de patients ont simplement permis de dessiner des profils particuliers des patients atteints de SLA.

Doit-on envisager une recherche génétique chez les apparentés pour un dépistage pré-symptomatique ?

Cette question conclut presque toutes les consultations d’annonce diagnostique : les patients souhaitent connaître le risque pour leurs proches et s’il leur faut envisager un dépistage. Il est bien sûr techniquement possible de faire cette analyse mais la difficulté majeure est dans l’interprétation et la conduite à tenir à adopter car trop de paramètres encore non maitrisés rendent la réponse conjecturelle. Tout d’abord, l’existence d’une mutation n’implique pas obligatoirement de développer une SLA : ceci pourrait être illustré par l’analyse d’une famille dans laquelle une mutation SOD1 (N19S) fut décrite notamment chez la grand-mère de la patiente qui avait alors plus de 80 ans et ne présentait aucun signe de la maladie. Ceci démontre une fois encore que des constatations faites dans un groupe de patients ne peuvent pas s’appliquer systématiquement à un individu (Mayeux et al, 2003).

En conclusion, les formes familiales de SLA représentent vraisemblablement une proportion plus importante que ce qui est estimé actuellement des cas de SLA. La recherche génétique est en 2013 l’une des activités les plus développées en prometteuses dans la compréhension des mécanismes responsables de la mort des neurones moteurs. La question d’un dépistage reste cruciale mais il semble difficile de le proposer actuellement compte tenu de certaines zones d’ombre.

Références

Andersen PM, Al-Chalabi A. Clinical genetics of amyotrophic lateral sclerosis: what do we really know? Nat Rev Neurol. 2011;7:603-615.
Byrne S, Bede P, Elamin M, Kenna K, Lynch C, McLaughin R, et al. Proposed criteria for familial amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis 2011;12:157-159.
Camu W, Khoris J, Moulard B, Salachas F, Briolotti V, Rouleau GA, et al. Genetics of familial ALS and consequences for diagnosis. French ALS Research Group. J Neurol Sci 1999;165:S21-S26.
Chio` A, Borghero G, Restagno G, Mora G, Drepper C, Traynor BJ, Sendtner M, et al.Clinical characteristics of patients with familial amyotrophic lateral sclerosis carrying the pathogenic GGGGCC hexanucleotide repeat expansion of C9ORF72. Brain 2012;135:784-793.
Corcia P, Valdmanis P, Millecamps S, Lionnet C, Blasco H, Mouzat K, et al. Phenotype and Genotype Analysis in Amyotrophic Lateral Sclerosis with TARDBP Gene Mutations. Neurology 2012;78:1519-1526.
Kurland LT, Mulder DW. Epidemiologic investigations of amyotrophic lateral sclerosis.2. Familial aggregations indicative of dominant inheritance.I. Neurology 1955;5:182-196.
Mayeux V, Corcia P, Besson G, Jafari-Schluep HF, Briolloti V, Camu W. N19S, a new superoxide dismutase gene mutation in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: No evidence for disease causation. Ann Neurol. 2003;53:815-818.
Millecamps S, Salachas F, Cazeneuve C, Gordon PH, Bricka B, Camuzat A, et al. SOD1, ANG, VAPB, TARDBP, and FUS mutations in familial Amyotrophic Lateral Sclerosis: genotype-phenotype correlations. J Med Genet 2010;48:554-560.