en clinique : Pierre- François Pradat,

Laboratoire UMR-678, INSERM-UPMC, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris, Département des Maladies du Système Nerveux, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris

en fondamental ( prochainement)  :

Séverine Boillée, INSERM UMRS-975; CNRS UMR-7225; UPMC, Centre de Recherche de l’institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, Paris

La Fondation Thierry Latran remercie vivement Pierre-François Pradat et Séverine Boillée pour leur contribution à l’information sur les avancées de la recherche en Europe.

 

Pour encourager la formation d’un groupe Européen de jeune chercheurs sur la SLA, la réunion scientifique annuelle de la Fondation Thierry Latran se tient juste avant le congrès de l’ENCALS. Les chercheurs fiancés peuvent ainsi assister à la réunion de l’Encals (European Network to cure ALS  ou réseau européen pour guérir la SLA).

 

Cette réunion introduite par le président du congrès le Pr Léonard Van den Berg (Hollande),  membre du Conseil Scientifique de la Fondation, était la 10ème réunion de ce groupe, la 1^ère avait été organisée par le Pr Albert Ludoph (Allemagne), membre du Conseil Scientifique de la Fondation.

10 ans d’efforts qui portent progressivement leurs fruits comme en témoigne l’ampleur et la qualité de cette réunion 2012 qui se veut une réunion de travail utile pour avancer dans la découverte d’un traitement.

La session inaugurale, présidée par le Pr Orla Hardiman, puissance invitante de cette réunion remarquablement organisée,  a commencé par la présentation du Pr Teepu Siddique.

 

 

 

Invité par la Fondation Thierry Latran, il  a  commenté ses récentes découvertes sur l’ubiquiline 2 devant une salle comble.

 

 

 

 

Encals : La clinique 

Comment la maladie se propage au sein du système nerveux ?

Deux communications hollandaises étaient consacrées à l’étude du mode de propagation de la maladie.  Il s’agit de travaux importants car  les mécanismes d’extension de la maladie au sein du système nerveux restent mal compris. On sait que le site de début de la SLA est très variable d’un patient à l’autre. La maladie peut débuter aux membres supérieurs, aux membres inferieurs ou encore au niveau de la face. Si les mécanismes qui déterminent le site de début de la maladie ne sont pas connus, ceux  qui sont responsables de son extension restent tout aussi mystérieux. Des études ont suggéré que la propagation pouvait se faire de proche en proche, un peu à la manière d’une tache d’huile qui s’étendrait au sein du système nerveux. Cette hypothèse restait jusqu’à maintenant toutefois difficile à prouver.

Un premier travail a étudié comment le déficit moteur s’étendait d’une partie du corps à une autre en analysant des questionnaires remplis par 600 patients présentant une maladie du motoneurone (R. Walhout, Hollande). La conclusion est que la maladie ne se propageait pas au hasard. Ainsi, lorsque la maladie débutait au niveau d’un seul membre, elle avait ensuite tendance à atteindre ensuite le membre contro-latéral. Cette étude est bien en faveur d’une extension locale, les anomalies se propageant d’un coté à l’autre de la moelle épinière.

Une autre étude a utilisé cette fois un outil radiologique, l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) pour étudier la propagation de la maladie (E. Verstraete, Hollande). Les progrès dans les techniques d’IRM permettent maintenant  de pouvoir mieux visualiser les structures touchées par la maladie. Pour cela, les auteurs de la communication ont réalisé une IRM chez 25 patients  souffrant de SLA et ont répété l’examen après un délai moyen de 5 mois et demi. Ils ont utilisé une technique appelée imagerie du tenseur de diffusion qui permet de visualiser les faisceaux de fibres nerveuses et de détecter les anomalies chez des patients par rapport à des contrôles.

 

Figure 1

Qu’est-ce que l’imagerie du tenseur de diffusion ? L’imagerie de diffusion  analyse les mouvements des molécules d’eau au sein d’un tissu, en l’occurrence le système nerveux. Lorsqu’il n’y a pas d’obstacle, les molécules d’eau circulent sans direction préférentielle (mouvements « Browniens ») et on parle alors de diffusion isotrope. Lorsqu’il existe une barrière physique au mouvement des molécules d’eau, celles-ci suivent une direction préférentielle. C’est le cas avec les fibres nerveuses qui créent en quelque sorte des cloisons qui obligent les molécules d’eau à suivre leur direction. On parle alors de diffusion « anisotrope ». A partir de ces données, et grâce à des modélisations mathématiques sophistiquées, il est possible de reconstruire l’architecture des faisceaux de substance blanche.

Ce que tend à prouver cette étude est que la maladie se propage des régions motrices vers les régions du système nerveux qui lui sont connectées par des faisceaux de fibres nerveuses. Tout se passe comme si les perturbations biologiques suivaient les fibres nerveuses qui partent des régions motrices pour atteindre d’autres régions. Il s’agirait donc bien d’une extension qui ne se produit pas au hasard mais qui se ferait en fonction de l’architecture fonctionnelle du système nerveux. Un mode de propagation de ce type est évoqué dans d’autres pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

Cette étude basée utilisant l’imagerie ne permet pas d’aller plus loin dans la compréhension des mécanismes biologiques responsable de cette propagation. Ils peuvent toutefois  être rapprochés de travaux récents qui  évoquent des mécanismes de type « prion » dans la SLA. Ce mécanisme  avait été découvert dans d’autres maladies par Stanley Prusiner qui a été récompensé pour ses travaux par un  prix Nobel en 1997. Il a montré que certaines maladies pouvaient se propager par la modification de forme d’une protéine qui était capable elle-même de modifier de proche en proche de la forme des autres protéines, ce qui provoquait l’extension de la maladie. Il est encore trop tôt pour affirmer que ce mécanisme tient une place importante dans la SLA. Toutefois, si c’était le cas, cela ouvrirait des voies de recherches tout à fait riches et nouvelles pour comprendre la maladie.

L’atrophie de la moelle épinière : un marqueur de la SLA ?

Un  travail présenté par Mohamed-Mounir El Mendili (Paris, France) concernait l’imagerie de la moelle épinière dans la SLA. Ce travail piloté par les Dr Pierre-François Pradat et Habib Benali (Laboratoire UMR-678, INSERM-UPMC) a bénéficié d’un financement  de l’AFM (Association Française contre les Myopathies) et de l’IRME (institut pour la Recherche sur la Moelle Epinière). Cette étude a concerné 29 patients souffrant de SLA et 21 contrôles qui ont bénéficié d’une IRM de la moelle cervicale.

 

Figure 2

Comment mesurer l’atrophie médullaire ? L’IRM permet de mesurer le volume de la moelle épinière. A gauche, une vue de la moelle épinière en coupe longitudinale (la moelle apparaît en longueur). Les taris bleus correspondent à des coupes transversales à différentes niveau de la moelle épinière (C2 désigne la deuxième vertèbre cervicale, C3 la troisième vertèbre cervicale et ainsi de suite. T1 désigne la première vertèbre thoracique. A droite, une coupe transversale. Le contour de la moelle est entouré par un trait pointillé, ce qui permet d’en déterminer la surface.

Parmi les différents objectifs de cette étude, il y avait celui de déterminer si l’on pouvait détecter une diminution du volume de la moelle épinière chez les patients et si ces anomalies pouvaient être associées à certains signes cliniques. Cette étude a révélé que l’IRM était suffisamment sensible pour détecter  une diminution du volume de la moelle épinière chez les patients. Un résultat particulièrement intéressant est que le calibre de la moelle épinière au niveau cervical était corrélé au déficit moteur des membres supérieurs (plus l’atrophie était importante, plus le déficit moteur était marqué). Il existait même une relation entre le niveau de l’atrophie de la moelle et le siège du déficit moteur. Par exemple, la force au niveau d’un muscle de l’épaule (le muscle deltoïde) était proportionnelle au volume de la moelle épinière où sont justement situés les motoneurones qui commandent ce même muscle.

Cette étude souligne que les progrès dans les domaines de l’imagerie font tenir une place de plus importante à cet outil dans le domaine de la SLA. Parmi les applications de l’IRM, l’identification de « biomarqueurs » de la maladie est essentielle. En pratique clinique, en l’absence de marqueur spécifique, le diagnostic de la sclérose latérale (SLA) reste en effet essentiellement basé sur la description des symptômes par le patient, l’examen clinique, l’électromyogramme et l’exclusion des diagnostics différentiels. Comme dans d’autres maladies neurodégénératives, l’identification  de biomarqueurs de la maladie à visée diagnostique mais également pour évaluer la  progression de la maladie est une priorité de recherche.  Il y a également un intérêt majeur à  disposer de marqueurs de substitution (« surrogate end-point ») pour  évaluer l’effet de traitements neuroprotecteurs. Ces biomarqueurs permettraient de réaliser des essais plus courts, avec un nombre moins importants et donc de pouvoir évaluer l’effet d’un plus grand nombre de médicaments.

MUNIX : un outil électrophysiologique prometteur pour quantifier la perte en motoneurones

Toujours dans le domaine de la recherche de biomarqueurs, ont été présentés les résultats d’une étude longitudinale concernant une méthode électrophysiologique (MUNIX : Motor Unit Number Index) (C. Neuwirth, Suisse).  La méthode MUNIX est un outil issu de l’électromyogramme qui permet de quantifier le nombre d’unités motrices au niveau d’un muscle.  L’unité motrice est constituée par le motoneurone et l’ensemble des fibres musculaires qu’il innerve.

Figure 3

Qu’est-ce qu’une unité motrice ? Chaque motoneurone se prolonge par axone qui va ensuite donner des ramifications qui vont chacune, par l’intermédiaire de la jonction neuro-musculaire, se connecter à plusieurs fibres musculaire. Cet ensemble constitue l’unité motrice.  

Les auteurs ont présenté une étude concernant la méthode MUNIX chez 31patients souffrant de SLA. Il s’agissait d’une étude prospective (le terme d’étude prospective signifie ce qui signifie que les patients sont analysés à un temps initial puis suivis et évalués à des temps successifs avec un intervalle qui est déterminé à l’avance). L’analyse MUNIX était répétée tous les 3 mois et portait sur 6 muscles. Cette étude a permis de montrer que le déclin du nombre d’unités motrices était détectable dès le 6^e mois et était plus significatif que celui observé avec l’échelle clinique de référence (échelle ALSFRS-R).

Ces résultats indiquent que la méthode MUNIX fournit des paramètres électrophysiologiques qui permettent de détecter une aggravation de la maladie de façon plus sensible qu’avec les indices cliniques classiques. Il s’agit d’une propriété essentielle pour que cette approche puisse être utilisée pour évaluer l’effet de traitements visant à ralentir l’évolution de la maladie. Un travail a été initié au sein des différents centres européens afin de standardiser cette technique, ce qui permettra de disposer d’évaluations comparables dans des essais thérapeutiques faisant intervenir plusieurs centres.

Des anomalies de la distribution du tissu adipeux dans la SLA

Il existe des données chez l’animal et chez l’homme qui suggèrent qu’il existe des anomalies des lipides dans la SLA. Dans une étude, les auteurs se sont intéressés à la distribution des graisses dans l’organisme chez des patients SLA (H.-P. Müller, Allemagne). Pour cela, ils ont utilisée une méthode IRM qui  permet de mesurer de manière automatisée la masse graisseuse  dans l’ensemble du corps. Les chercheurs n’ont pas trouvé de différence de masse graisseuse totale entre les patients souffrant de SLA par rapport à des sujets non affectés par la maladie. En revanche, lorsque l’on mesurait uniquement la masse graisseuse contenue dans les viscères, celle-ci était plus importante. D’autre part, il existait un lien avec l’atteinte fonctionnelle motrice liée à la maladie. L’exploration des  mécanismes biologiques qui sous-tendent ces  différences constitue une voie de recherche très originale et prometteuse.

Utiliser internet pour le suivi des patients

Les applications de la télémédecine se sont multipliées dans différents domaines de la médecine. L’équipe de Thomas Meyer (Allemagne) a développé une plateforme sécurisée basée sur internet dont le but est de faciliter le suivi des patients de façon interactive.  En plus de son utilité pour le suivi au quotidien des patients, cet outil s’avère également très intéressant pour conduire des études scientifiques. L’une de ces études débutée en 2012 a pour but d’évaluer l’effet de l’exercice sur l’évolution de la maladie en demandant aux patients de remplir un questionnaire ciblé (R. Meyer). Une autre étude s’intéresse à l’évaluation des apports nutritionnels chez les patients (T. Holm). L’entrée des données est aidée par l’utilisation d’une tablette tactile facilement utilisable par des patients qui présenteraient des difficultés motrices aux membres supérieurs. Enfin, la gêne respiratoire peut également être évaluée par ce type outil (A. Maier).

Quelles nouveautés dans les essais thérapeutiques dans le SLA ?

Essai olesoxime

Les résultats de l’essai avec l’olesoxime (essai MitoTarget) ont été présentés par le Dr Timothée Lenglet (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris). Cet essai conduit par la société TROPHOS avait fait intervenir de nombreux centres européens et a été salué pour sa rigueur méthodologique. Une interview du Dr Timothée Lenglet est consacrée à cette  étude (voir encart).

Administration du facteur G-CSF

Le G-CSF (Granulocyte-Colony stimulating factor) est un facteur qui est utilisé en médecine  pour stimuler la production de globules blancs par les cellules souches situées dans la moelle osseuse. Des récepteurs au G-CSF sont présents à la surface des neurones et le G-CSF pourrait avoir des effets protecteurs contre la dégénérescence des neurones. Cette propriété a conduit à envisager son utilisation dans la SLA. Une étude chez 20 patients SLA traités par G-CSF a montré que ce traitement était bien toléré  (Bogdahn, Allemagne). Si cette piste devait être poursuivie, sachant que les résultats chez l’animal rapportés pendant le congrès s’avèrent décevants (C. Bendotti, Italie), d’autres études seraient nécessaires pour évaluer l’effet neuroprotecteur du G-CSF  chez l’homme.

Essai dexpramipexole

Un large essai international avec une molécule appelée dexpramipexole est en cours. Un essai préliminaire antérieur, qui  avait été publié dans la revue Nature Medicine en 2011,   avait montré que cette molécule était bien tolérée. Cette étude avait montré des résultats encourageants suggérant un ralentissement possible de l’évolution de la maladie mais le nombre limité de patients et la méthodologie de l’étude ne permettaient pas d’affirmer que le traitement était efficace. Cela justifiait toutefois d’aller plus loin et c’est la raison pour laquelle le laboratoire Biogen responsable de l’étude a initié un essai de plus grande ampleur. Les résultats ne sont pas encore disponibles et la communication concernait une nouvelle analyse de la première étude. Les auteurs se sont posés la question de savoir si l’effet du traitement pouvait varier en fonction des caractéristiques des patients (S.A. Rudnicki, USA). Ils ont ainsi testé l’effet de nombreuses variables comme l’âge, le fait d’être traités ou non par riluzole, le site de début de la maladie ou encore la sévérité de l’atteinte motrice. Le résultat final est qu’aucun de ces facteurs ne modifie la réponse au traitement. Les auteurs concluent que l’effet du dexpramipexole, s’il existe, est large et ne dépend pas des caractéristiques de patients qu’ils ont étudiés. Il faudra de toute façon attendre les résultats de l’essai de grande ampleur en cours pour conclure sur l’effet neuroprotecteur ou non de cette molécule.