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201501 Mesci - BRAIN ( Boillée 2009)

La découverte d’un médiateur de la neurotoxicité dans les cellules microgliales

Suite au projet sélectionné en 2009 par la Fondation Thierry Latran : Etude des interactions entre les cellules microgliales/ macrophages et les motoneurones à partir de 3 axes dans un modèle animal.  (Investigateur Principal : Séverine Boillée, Université de la Sorbonne, UPMC Univ Paris 06, INSERM U1127, CNRS UMR 7225, ICM: Institut Cerveau Moelle, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) 

Severine Boillée présente pour la Fondation, les résultats de son étude qui viennent tout juste d’être publiés dans Brain:

« System xC- is a mediator of microglial function and its deletion slows symptoms in amyotrophic lateral sclerosis » Mesci P, Zaïdi S, Lobsiger CS, Millecamps S, Escartin C, Seilhean D, Sato H, Mallat M, Boillée S.

Des travaux antérieurs, y compris de l’équipe, ont montré que les cellules microgliales, les macrophages (cellules immunitaires) du système nerveux central, étiaient impliquées dans la progression de la maladie dans des modèles murins de SLA.

Les cellules microgliales sont activées au cours de la maladie et cette activation peut entraîner la production de facteurs trophique, bénéfiques pour les neurones ou au contraire toxiques à l’encontre des neurones. Cependant, les facteurs neurotoxiques produits par les cellules microgliales et impliqués dans la dégénérescence des motoneurones dans la SLA demeurent largement inconnus.

Comme les cellules microgliales sont impliquées dans la progression de la maladie, bloquer les facteurs toxiques microgliaux pourrait aider à ralentir la progression de la SLA et ainsi concerner le plus grand nombre de patients atteints de SLA.

Avec ce projet, financé par la fondation Thierry Latran nous voulions analyser l’implication du « système xc- » dans la SLA. Le système xc- est un transporteur qui permet la libération de glutamate par les cellules qui l’expriment. Sachant que l’augmentation des niveaux de glutamate extracellulaire est liée à ce que l’on appelle l’excitotoxicité qui est une hypothèse majeure pour expliquer la dégénérescence des motoneurones dans la SLA, nous nous demandions si le système xc- pourrait être une cible microgliale impliquée dans la dégénérescence des motoneurones dans la SLA.

Tout d’abord, en utilisant à la fois des techniques de cultures cellulaires et des modèles animaux, nous avons montré que les cellules microgliales exprimaient le système xc- et à un niveau supérieur lorsqu’elles étaient activées. Dans des modèles de souris SLA, le système xc- était surexprimé au cours de la maladie dans la moelle épinière et dans les cellules microgliales activées. De manière importante, nous avons montré que le système xc- était exprimé dans des tissus humains de moelle épinière SLA post-mortem et que les niveaux d’expression étaient corrélés avec l’intensité de l’activation microgliale.

Dans un deuxième temps, en utilisant des modèles de souris chez lesquelles le système xc- était supprimé, nous avons analysé l’implication de ce transporteur sur les fonctions des cellules microgliales. Nous avons montré que les cellules microgliales privées de système xc- libéreraient 70% moins de glutamate. De plus, le système xc- était également impliqué dans la production d’autres facteurs toxiques microgliaux y compris l’oxyde nitrique (NO) et le TNF-alpha.

Par conséquent, nous avons montré que le système xc- participait aux fonctions toxiques des cellules microgliales ce qui signifie que bloquer le système xc- pourrait permettre de diminuer l’activité toxique de ces cellules sur les motoneurones. En effet, nous avons montré que la suppression du système xc- chez les souris SLA avait un impact sur les cellules microgliales puisque, au cours de la phase symptomatique de la maladie, elles exprimaient plusieurs marqueurs liés à une fonction trophique (moins toxique). Retirer le système xc- chez les souris SLA a permis d’augmenter la durée de la phase symptomatique de la maladie. Ainsi, bloquer le système xc- avec des outils pharmacologiques spécifiques, au cours de la phase symptomatique de la maladie, pourrait permettre de ralentir la progression de la maladie et d’augmenter la survie. Ceci reste à montrer chez les souris SLA puisque des bloquants spécifiques du système xc- ne sont pas encore disponibles, cependant leur développement pourrait être un moyen intéressant de cibler une voie spécifique impliquée dans la progression de la SLA.