Accueil > Sclérose Latérale Amyotrophique > Actualités en recherche > Intérêt et développement des biomarqueurs dans la sclérose latérale amyotrophique, juin 2011

La Fondation Thierry Latran a le plaisir de mettre à votre disposition une information scientifique rédigée et sélectionnée par un comité de neurologues français que nous remercions vivement de leur  soutien à la Fondation.

Le  2ème document qui porte sur le sujet crucial des biomarqueurs a été réalisé par Caroline Moreau ( Lille)  en  collaboration avec D Devos (Lille), PF Pradat (Paris), JP Camdessanché (Saint-Etienne), P Corcia (Tours) 

Nous allons successivement aborder les biomarqueurs sanguins, dans le liquide cerebrospinal ainsi que les biomarqueurs d’imagerie et de neurophysiologie. Ils ne sont pour l’instant pas utilisés en routine mais constituent les principales pistes de la recherche biomédicale en 2011.

1/ Pourquoi développer les biomarqueurs ?

Le processus physiopathologique qui sous-tend la sclérose latérale amyotrophique (SLA) n’est pas limité au système neurologique moteur. On sait maintenant que les patients peuvent développer des troubles de la mémoire et du comportement d’ordre frontal (Tsermentseli et al., 2011), un syndrome extrapyramidal (hypertonie, akinésie et/ou tremblement) (Pradat et al., 2009) ou des douleurs. L’idée que la SLA se restreint à l’atteinte sélective du premier et du second motoneurone doit progressivement être délaissée au profit de la notion de « syndrome » (ensemble de signes cliniques et de symptômes qu’un patient est susceptible de présenter lors de certaines maladies) avec différentes expressions cliniques (dites phénotypiques) : atteinte bulbaire, atteinte longtemps limitée aux membres supérieurs ou atteinte débutant aux membres inférieurs pseudo-polynévritique (mimant une atteinte des nerfs des jambes). Les cinétiques d’évolution sont aussi différentes et les besoins des patients devront être anticipés en conséquence.

La maladie est dans sa forme d’expression la plus fréquente sporadique et les essais thérapeutiques menés au niveau du seul modèle murin validé (SOD 1) demeurent insuffisants, car ne reproduisant pas la maladie développée chez l’humain (Bowling et al., 1993) . Actuellement, la seule thérapeutique modifiant la durée d’évolution est le riluzole RILUTEK® qui permet une augmentation de l’espérance de vie de 7 % dans le groupe traité par rapport au groupe placebo, soit en moyenne une espérance de vie de 3 mois de  plus. Les essais thérapeutiques évaluent l’efficacité sur les critères suivants : la date de survenue du décès par rapport au début de la maladie, la capacité vitale fonctionnelle (paramètre respiratoire), le score de handicap clinique sur une échelle dédiée à la SLA (score ALS-FRS). Ces critères sont critiquables car très sévères (décès) ou insuffisamment sensibles (ALS-FRS). Les patients sont évalués dans un seul groupe qui ne prend pas en compte les différentes formes de la maladie limitant l’intérêt de certains les résultats. L’existence de biomarqueurs permettrait certainement d’affiner l’analyse.

2/ Définition

Le conseil pour le développement de la recherche en Grande Bretagne a défini un biomarqueur comme « un outil de mesure objectif qui agit en tant qu’indicateur d’un processus biologique normal, d’un processus pathologique ou d’une réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique ».

On distingue :

  • Les biomarqueurs « diagnostiques » qui permettent d’apporter des arguments en faveur du diagnostic,
  • Les biomarqueurs « phénotypiques » permettant de distinguer les différentes formes cliniques de maladie,
  • Les biomarqueurs de « progression »,
  • Les biomarqueurs pour le monitoring de la « réponse thérapeutique ».

3/ Caractéristiques d’un biomarqueur idéal dans le syndrome SLA :

  • Sensible et spécifique pour le syndrome de SLA, idéalement détectable avant le début de symptômes cliniques sévères et/ou éventuellement présent de façon pré-symptomatqiue dans les formes familiales,

La spécificité est en statistique et en épidémiologie, la capacité d’un test ou d’un examen diagnostique à donner un résultat négatif lorsque la maladie (ou la condition) n’est pas présente. La sensibilité illustre la probabilité que le test soit positif si la maladie est présente.

  • Discriminant vis-à-vis des différents phénotypes cliniques de SLA,
  • Capable de décrire de façon préventive l’évolution de certains symptômes, notamment respiratoires, afin d’envisager des interventions thérapeutiques le plus tôt possible (ventilation non invasive),
  • Capable de se modifier rapidement du fait de l’administration d’un agent thérapeutique (raccourcir la durée des essais thérapeutiques, obtenir un modèle humain plus pertinent que les modèles murins),
  • Pratique à utiliser, facile à mesurer, reproductible, même chez les patients au stade avancé de la maladie.

4/ Biomarqueurs dans le sang ou le liquide cérébrospinal : principales publications.


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Sang LCR
Acides aminés (AA) augmentation de la tyrosine,
glutamate, serine
augmentation lysine, leucine Patten et al.
Fibronectine diminution Ono et al.
Acide hyaluronique augmentation Ono et al.
Interleukine 6 augmentation augmentation Ono et al., Moreau et al.
TGF β1
plasma Transforming Growth Factor
augmentation Houi et al.
MCP 1
Monocyte Chemoattractant Protein 1
augmentation Simpson et al.
Angiogenine augmentation Cronin et al., Moreau et al.
VEGF pas de différence diminution chez les patients hypoxemiques Devos et al., Moreau et al.
Erythropoïétine pas de différence diminution Brettschnieder et al., Just et al.
IGF, IGFBP
Insuline Growth Factor
augmentation Horsback et al.
Neurofilaments (Tau) augmentation Rosengren et al.
Substance P augmentation Matsuiushi et al.
Protéines anti oxydantes diminution Siciliano et al.

 

5/ Biomarqueurs d’imagerie :


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Hypersignal T1 moelle cervicale antérolatérale 57 % sensibilité
100 % spécificité
Waragai et al.
Hypersignal T2 cordons spinaux 76 % sensibilité
75 % spécificité
Waragai et al.
Spectro IRM tronc cérébral diminution du pic de N-acetyl-aspartate / Cr. Pioro et al.
Tenseur de diffusion tractus cortico spinal diminution d’anisotropie   Ellis et al.
Morphométrie cortex pré moteur
cortex frontal
atrophie corrélée au degré d’atteinte cognitive   Abrahams et al.
IRM fonctionnelle cortex frontal inferieur droit activation régionale lors d’une tache motrice   Tessitore et al.

5/ Biomarqueurs neurophysiologiques :

Une hyperexcitabilité corticale lors de la stimulation magnétique transcrânienne par diminution de l’intervalle d’inhibition intra cortical est habituellement décrite dans la SLA sporadique (Ziemman et al., 1997), cette anomalie serait présente au stade précoce de la maladie et chez certains porteurs sains de la mutation SOD 1 (Bowling et al.,1993).

Au niveau musculaire, l’expression de Nogo A (protéine associées à la myéline, inhibiteur potentiel de la croissance neuronale) sur la biopsie musculaire serait un facteur prédictif positif précoce d’évolution vers la SLA avec une sensibilité de 94 % et une spécificité de 91 % (Pradat et al., 2007).

  

REFERENCES
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