Accueil > Recherches financées > Les résultats > Comprendre la liaison entre accumulation de TDP43 et SLA

L’équipe de Frank Hirth, du King’s College of London est bénéficiaire depuis 2011 d’une subvention de la Fondation Thierry Latran pour son projet dont l’objectif est de comprendre les mécanismes conduisant à l’accumulation de la protéine  TDP43.

Les premiers résultats viennent d’être publiés dans deux revues scientifiques de haut niveau : Human Molecular Genetics et Cell Reports

 

Un nouvel axe de recherche extrêmement important actuellement porte sur l’accumulation de protéines anormales intracellulaires retrouvées dans la SLA. Ce phénomène d’accumulation est décrit dans d’autres maladies neurodégénératives très fréquentes comme la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson mais aussi très rares comme la maladie de Creutzfeld Jacob (maladie à prions). Les protéines deviennent anormales parce qu’elles changent de conformation, elles vont de ce fait s’agréger voire se propager (phénomène décrit pour les protéines prion) et devenir toxiques pour la cellule.

Projet : Dissection génétique de la voie de signalisation TDP-43 dans un modèle de SLA établi chez la mouche drosophile

TDP-43 est une protéine retrouvée sous forme d’agrégats dans les motoneurones des malades que ce soient des formes familiales ou sporadiques, il reste à élucider aujourd’hui les mécanismes exacts qui lient TDP-43 à la maladie.

Le projet est basé sur l’utilisation d’un modèle fréquemment employé dans la recherche, la mouche du vinaigre ou drosophile. Si cet insecte peut sembler à première vue très éloigné de l’homme, les composants de son système nerveux, notamment pour ce qui concerne les motoneurones et l’innervation musculaire sont très comparables à ceux de l’homme. La drosophile produit d’ailleurs une protéine TDP-43 similaire à la protéine humaine.

Résultats publiés dans Human Molecular Genetics

Diaper et al

 

Les chercheurs ont identifié pour la première fois des phénomènes précoces qui sont en cause dans le déclenchement de la SLA. Ils ont montré qu’aussi bien la perte que le gain de fonction de TDP-43 peut déclencher la formation de la maladie. De plus, pour la première fois, ils ont démontré que les déficits fonctionnels au niveau des synapses (une synapse est le lieu de connexion entre deux cellules nerveuses permettant au message chimique de passer d’une cellule à une autre en inhibant ou en stimulant la cellule) sont un évènement déclencheur  qui sous-tend le développement de la maladie. Ces déficits entraînent  une communication défectueuse entre les cellules nerveuses qui à son tour conduit à des anomalies de mouvement et à la déconstruction progressive des connexions neuronales, causant finalement la perte liée à l’âge des cellules nerveuses ce qui caractérise la SLA. Cette étude peut ainsi aider à identifier des stratégies cliniques et thérapeutiques pour le traitement de la SLA.
Voir

Diaper DC, Adachi Y, Sutcliffe B, Humphrey DM, Elliott CJ, Stepto A, Ludlow ZN, Vanden Broeck L, Callaerts P, Dermaut B, Al-Chalabi A, Shaw CE, Robinson IM, Hirth F.

Hum Mol Genet. 2013 Jan 18. [Epub ahead of print]

 

Résultats publiés dans Cell Reports

Vanden Broeck et al.

 

Les chercheurs ont mis au point des modèles de drosophile qui produisent soit en excès soit en insuffisance la protéine TDP43. Ils ont trouvé que dans les deux cas, les drosophiles ne se développaient pas normalement et montraient des signes de neurodégénérescence liée à un défaut de signalisation des récepteurs des stéroïdes. Les hormones régulent la maturation et la survie des cellules nerveuses via ces récepteurs. Étant donné que des défauts de signalisation hormonal sont  impliqués dans les maladies des neurones moteurs, cette étude identifie un mécanisme induisant une SLA qui peut être ciblé pour le développement d’un traitement.
Voir

Vanden Broeck L, Naval-Sánchez M, Adachi Y, Diaper D, Dourlen P, Chapuis J, Kleinberger G, Gistelinck M, Van Broeckhoven C, Lambert JC, Hirth F, Aerts S, Callaerts P, Dermaut B.

Cell Rep. 2013 Jan 15. doi:pii: S2211-1247(12)00459-7. 10.1016/j.celrep.2012.12.014. [Epub ahead of print]