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Adrian Isaacs FTM meeting 2015

La meilleure compréhension du complexe C9orf72 G-quadruplexe permet d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques

Le projet de recherche du Pr Adrian Isaacs, département des maladies neurodégénératives à l’Institut de neurologie de l’UCL (University College of London), a été sélectionné en 2013.
Lors de la réunion scientifique annuelle de la Fondation précédent le congrès de l’ENCALS, il a présenté l’avancée de ses travaux menés grâce au financement de la Fondation (160 000 Euros sur 2 ans).

Isaacs remerciement article 1506

 

 

Ils conduisent à une 1ère publication qui récapitule les résultats les plus récents au sujet des rôles multiples que les structures G-quadruplex jouent dans les  maladies neurodégéneratives.

Isaacs entête article 1506

 

En effet de plus en plus d’études mettent en évidence leur importance pour que les neurones fonctionnement normalement.

Une anomalie dans le gène C9orf72 a été identifiée en 2011 comme étant la cause la plus fréquente de la SLA; mais la fonction de la protéine codée par ce gène n’est pas encore connue et on ne sait pas comment cette anomalie induit la SLA.

Le type d’anomalie trouvé dans le gène est très inhabituel, il s’agit d’une petite chaîne de lettres d’ADN au début du gène (GGGGCC), qui ont une expansion très anomale. Le nombre de répétitions de GGGGCC passe de quelques copies à un nombre pouvant aller jusqu’à plus de 1000 fois. Les séquences d’ADN qui sont riches en lettre G peuvent former des structures chimiques très stables appelés ‘G-quadruplexes’. Ces structures inhabituelles peuvent être impliquées dans de nombreux procédés, y compris dans la synthèse d’ARN, nécessaire pour la synthèse des protéines. Cela a de profondes implications sur la façon dont la SLA est susceptible de se développer en ayant ces structures chimiques étranges dans la cellule. Le Pr Isaacs cherche à analyser comment ces expansions conduisent à la mort neuronale.

Pour comprendre cette recherche et ses implications  voici un slide présenté par le Pr Isaacs lors de la réunion

Isaacs C9 mechanism slide

3 hypothèses sont actuellement formulées :

  • Ces expansions conduisent à une diminution des taux de protéine C9orf72. Si C9orf72 a un rôle important pour que le neurone reste sain, alors la réduction de la quantité de C9orf72 pourrait mener à la mort des neurones
  • La répétition de GGGGCC est transcrite de l’ADN à l’ARN, mais alors l’ARN reste piégé dans le noyau du neurone où il agit comme une éponge en absorbant les protéines importantes. Quand assez de protéines importantes deviennent absorbées par ce très long ARN, le neurone peut plus ne fonctionner correctement.
  • Les répétitions de GGGGCC sont traduites en 5 protéines différentes. Ces protéines ne sont pas normalement produites dans la cellule et ont des effets toxiques qui pourraient par la suite tuer les neurones de moteur.