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 Publication du projet : L’inhibition de l’EphA4 comme stratégie thérapeutique dans la SLA

Ce projet selectionné en 2013 était une continuation du projet de recherche translationnel sélectionné en 2009 et intitulé:  » Rôle de l‘EPHA4 dans la SLA dans les modèles animaux et chez l’homme ».

L’équipe de recherche impliquée sur ces études EPhA4 sont dans le Laboratoire de Neurobiologie de l’Université Catholique de Louvain,dirigé par le Professeur Wim Robberecht. Ce laboratoire est également affilié au Centre de Recherche Vesalius (VIB) de Louvain. De droite à gauche sur la photo: Pr. P. Van Damme, Pr. R. Lemmens, Mieke Timmers, Silke Smolders, Lindsay Poppe, Lies Schooanert, Pr. W. Robberecht, Laura Rué, Antina de Boer and Annet Storm.

Laura Rué, membre de l’équipe de recherche nous présente les résultats qui viennent d’être publiés dans le Journal of Biological Chemistry

EphA4 publication header

 

L’EphA4 est un récepteur tyrosine kinase du système Eph-ephrin qui est impliqué dans de nombreux processus différents pendant le développement et l’âge adulte. Au sein du système nerveux, il joue entre autres fonctions un rôle important dans la neurogenèse et la migration neuronale, le guidage axonal et la plasticité synaptique. EphA4 joue également un rôle dans les processus pathologiques, et son inhibition permet d’augmenter la récupération fonctionnelle dans différents modèles de souris avec lésions de la moelle épinière, ayant un accident vasculaire cérébral, un traumatisme crânien et SLA. Dans notre laboratoire, nous nous concentrons sur le rôle de l’EphA4 dans la SLA, nos recherches antérieures ont démontré que l’EphA4 est un modificateur de la maladie dans différents modèles, et que des niveaux élevés du récepteur sont associés à un âge de début plus précoce et une survie plus courte chez les malades atteints de SLA.

Basé sur ces résultats, dans la publication récente de notre laboratoire (Schoonaert et al., JBC, 2017), notre objectif était d’élaborer une approche thérapeutique fondée sur l’inhibition d’EphA4 en ciblant le domaine de liaison du ligand au récepteur pour empêcher la liaison des ligands éphrine à l’EphA4 et l’activation du récepteur.

En collaboration avec le centre de production de nanocorps et le centre de production de protéines (VIB), nous avons produit des petits peptides, appelés nanocorps, contre l’EphA4. [Les nanocorps sont des protéines thérapeutiques, dérivées de fragments d’anticorps à domaine unique, qui permettent de développer des traitements très bien ciblés]. Nous avons constaté que deux des nanocorps produits étaient en mesure de se lier avec une haute affinité avec la protéine EphA4 de l’homme et de la souris bien qu’ils puissent également faiblement se lier avec EphA7.

Nos résultats ont également montré que ces deux nanocorps ont été capables d’empêcher la fixation des ligands éphrine au récepteur EphA4. Fait intéressant, nous avons observé que nos nanocorps pouvaient inhiber la phosphorylation de l’EphA4, qui se produit juste après son activation par un ligand ephrin.

Une fonction importante de l’EphA4 est le guidage axonal, et cette fonction se produit à l’extrémité des axones dans des structures appelées cônes de croissance. Les cônes de croissance sont capables d’être sensible à des stimuli de l’environnement extracellulaire, qui peut les faire continuer à croitre ou se rétracter.

En stimulant des neurones en culture avec un ligand ephrin, on peut faire rétracter ces cônes de croissance, un effet qui est spécifique de l’EphA4. Nos nanocorps ont été capables d’inhiber ce phénomène, ce qui indique qu’ils ne sont pas seulement capables de liaison avec l’EphA4, mais aussi de l’inhiber ainsi que d’inhiber en aval la cascade de signalisation

En conclusion, nos nanocorps montrent un potentiel pour cibler et antagoniser l’EphA4, et à l’avenir, nous allons tester la capacité de ces nanocorps d’antagoniser l’EphA4 dans des modèles murins.