L’agrégation anormale des protéines TDP43 est une piste prometteuse
Les résultats du projet d’une durée de trois ans sélectionné en 2013 d’Emanuele Buratti, directeur de l’unité de pathologie moléculaire et de Fabian Feiguin, directeur de l’unité de Neurobiologie au Centre International pour le Génie génétique et la Biotechnologie à Trieste.
Ces deux talentueuses équipes ( sur la photo de gauche à droite: Fabian Feiguin, Chiara Appocher, Sara Cappelli, Cristiana Stuani, Emanuele Buratti and Maurizio Romano) mènent une recherche ciblée sur la piste très prometteuse ont déjà publié pas moins de 12 articles liés à cette recherche. 
Leur dernière publication issue de ce projet est un article paru dans le prestigieux journal scientifique the EMBO journal
Pour comprendre l’importance de cette recherche:
Depuis de nombreuses années, il avait été identifié des inclusions anormales dans les neurones des malades. En 2006, l’équipe de Virginia Lee en Pennsylvanie en a identifié la composition, une protéine TDP 43 qui s’agrège de façon anormale. De nombreuses équipes ont validé cette découverte ainsi que le fait que 95% des malades présentent ces agrégats.
Il a été ensuite trouvé que le processus cellulaire le plus perturbé par la présence de par la séquestration de TDP43 dans ces agrégats était le métabolisme de l’ARN. Le bon fonctionnement de l’’ARN est essentiel pour la survie des cellules et tout particulièrement pour les neurones, en raison de leur très longue durée de vie, de leur architecture spécifique (longs axones) vie et de leur métabolisme complexe.
La protéine TDP43 appartient à une classe de protéines dites hnRNP. En général, les protéines TDP-43 et hnRNP sont majoritairement localisées dans le noyau où elles se lient à l’ARN naissant et participent aux processus de transcription. Certaines de ces protéines peuvent aussi faire la navette entre le noyau et le cytoplasme et porter des ARN messagers (ARNm) dans d’autres régions des neurones pour être spécifiquement traduits.Dans la SLA, les agrégats de TDP 43 dans le cytoplasme déplacent les TDP 43 hors du noyau.
Le projet financé par la Fondation
visait à mieux comprendre comment les autres protéines hnRNP interagissaient avec TDP43, l’équipe avait auparavant démontré que les hnRNP jouaient un rôle important en plus des TDP43. Le modèle le plus pertinent compte tenu de la conservation de ces protéines avec les humains est celui des mouches drosophiles. L’approche innovante du projet est que tous les types possibles de toxicité ont été étudiés aussi bien en perte de fonction qu’en gain de fonction. Ils ont pu identifier 4 sous types d’hnRNP qui étaient capables d’améliorer les conséquences négatives des agrégats. Les résultats ont été ensuite validés sur des modèles cellulaires humains. La recherche se poursuit afin de trouver des protéines candidates possibles en thérapeutique pouvant être modulées pour augmenter la survie des neurones des patients.
Dans cette dernière publication, ils ont trouvés un nouveau mécanisme pathogénique en mettant en évidence qu’il y avait dans la SLA un gain de fonction de TDP43 et une perte de fonction qui affectait différemment la synthèse de l’ARN suggérant une action différente selon les stades de la maladie.