Explorer la Neuroinflammation pour progresser dans le développement d’une voie thérapeutique

Cédric Raoul nous présente les résultats de son projet

 Ce projet sélectionné durant le premier appel à projet de la Fondation Thierry Latran en 2009 a permis de faire la lumière sur la nature moléculaire des signaux toxiques provenant de l’environnement cellulaire du motoneurone.

Les astrocytes ou les cellules issues du système immunitaire, qui se retrouvent au contact des motoneurones durant la maladie, produisent des molécules qui peuvent se révéler toxiques pour ceux-ci. Jusqu’à présent l’identité moléculaire de ces signaux et ainsi que leur potentiel thérapeutique demeurait très mal connu. L’équipe a pu mettre en évidence qu’un puissant médiateur de l’inflammation dans le système nerveux périphérique, l’interféron gamma (IFNg) était capable d’engendrer sélectivement la dégénérescence des motoneurones. L’IFNg libérés par les astrocytes de souris développant une SLA va déclencher un programme de suicide cellulaire dans les motoneurones.

L’exécutant de ce programme dégénératif propre au motoneurone a été également démantelé il s’agit d’un membre de la famille du facteur de nécrose tumorale, LIGHT. Finalement, nous avons confirmé par des approches génétiques ou d’immunothérapie sur des modèles expérimentaux de la SLA que l’inhibition de ces voies permettait de ralentir le processus dégénératif et améliorer les capacités motrices des souris atteinte de la maladie.

Les astrocytes étant les cellules les plus abondantes du système nerveux central, ils représentent donc des plateformes thérapeutiques particulièrement attractives pour délivrer des molécules thérapeutiques aux motoneurones. C’est le travail de nos collaborateurs à l’école polytechnique fédérale de Lausanne en Suisse, dirigé par le Pr. Patrick Aebischer qui a permis le développement de puissants outils viraux à visées de thérapie. L’équipe est capable de cibler précisément différents types cellulaires comme les astrocytes ou les motoneurones, ouvrant maintenant de nombreuses perspectives d’applications thérapeutiques.

Un pôle important de recherche à Montpellier

Actuellement localisée à l’Institut des Neurosciences de Montpellier, Inserm UMR1051, l’équipe poursuit ses recherches sur les mécanismes de dégénérescence impliquant les cellules gliales et celles du système immunitaire. La thématique s’est structurée autour d’une nouvelle équipe multidisciplinaire dont les stratégies sont de renforcer l’axe d’exploration cellulaire et moléculaire de la maladie ; explorer les perturbations électrophysiologiques fonctionnels de l’unité de moteur au cours de la SLA ; promouvoir une recherche clinique avec la clinique du motoneurone de l’hôpital Gui-de-Chauliac dirigée par le professeur William Camu ainsi que développer un axe de génétique de la SLA avec le professeur Serge Lumbroso du CHU de Nîmes. L’équipe a récemment découvert de nouveaux acteurs pathogéniques ou facteurs pronostiques de la SLA  comme Tweak ou encore la vitamine D (Bowerman, M et al., Hum Mol Genet, 2015 et Camu, W et al. Neurobiol Aging, 2013).

Publications réalisées grâce au soutien de la fondation Thierry Latran

Otsmane, B., Moumen, A., Aebischer, J., Coque, E., Sar, C., Sunyach, C., Salsac, C., Valmier, J., Salinas, S., Bowerman, M. and Raoul, C. (2014). Somatic and axonal LIGHT signaling elicit degenerative and regenerative responses in motoneurons, respectively. EMBO Rep 15, 540-547.

Otsmane, B., Aebischer, J., Moumen, A., and Raoul, C. (2014). Cerebrospinal fluid-targeted delivery of neutralizing anti-IFNgamma antibody delays motor decline in an ALS mouse model. Neuroreport 25, 49-54.

Bowerman, M., Vincent, T., Scamps, F., Perrin, F.E., Camu, W., and Raoul, C. (2013). Neuroimmunity dynamics and the development of therapeutic strategies for amyotrophic lateral sclerosis. Front Cell Neurosci, 7, 1-10.

Aebischer, J., Benard-Marissal, N., Pettmann, B., and Raoul, C. (2013). Death Receptors in the Selective Degeneration of Motoneurons in Amyotrophic Lateral Sclerosis. J Neurodegenerative Dis, 2013, 1-11.

Aebischer, J., Moumen, A., Sazdovitch, V., Seilhean, D., Meininger, V. and Raoul, C. (2012) Elevated levels of IFNg and LIGHT in the spinal cord of sporadic ALS patients. Eur J Neurol, 19, 752-761.

Aebischer, J., Cassina, P., Otsmane, B., Moumen, A., Seilhean, D., Meininger, V., Barbeito, L, Pettmann, B. and Raoul, C. (2011) IFNg triggers a LIGHT-dependent selective death of motoneurons contributing to the non-cell-autonomous effects of mutant SOD1. Cell Death Diff. 18, 754-768.