La Fondation Thierry Latran a le plaisir de mettre à votre disposition une information scientifique sélectionnée par un comité de neurologues français que nous remercions vivement de leur soutien à la Fondation,

Travail collaboratif réalisé par PF Pradat (Paris), D Devos (Lille), JP Camdessanché (Saint-Etienne), P Corcia (Tours), M Abdelnour Mallet (Paris) et Nathalie Guy  (Clermont-Ferrand)

Le 21e congrès mondial sur les maladies du motoneurone qui s’est tenu à Orlando a été riche en informations même si il n’y a pas eu de « scoop » à proprement parler. Ce résumé n’a aucune vocation à être exhaustif mais vise simplement à  rapporter différents points qui nous ont semblé particulièrement intéressants ou novateurs.

 Rôle des cellules gliales

La toxicité induite par des mutations sur la protéine SOD-1 responsables de rares formes familiales de la maladie chez l’homme, ont des conséquences sur le fonctionnement des neurones  moteurs mais également sur celui des cellules gliales. L’expression de cette protéine mutée dans ces dernières, conditionnerait notamment l’évolutivité de la maladie voire pourrait induire (expérimentalement chez la souris transplantée par de telles cellules) une maladie du motoneurone. Ainsi, différentes équipes de recherche ont cherché à déterminer comment l’expression de SOD-1 mutée dans les cellules gliales notamment astrocytaires pouvait jouer un rôle dans la modification du profil évolutif de la maladie.  L’étude de la synthèse par les astrocytes de rongeurs porteurs du gène SOD-1 muté, de l’ARN et des protéines, montrent que les astrocytes ont une maturation anormale (Yang et al., Boston). Ils surexpriment du NGF potentiellement toxique pour le neurone moteur et sousexpriment certaines protéines, les MCT,  impliqués dans le transport des hydrates de carbone et donc dans le métabolisme des substrats énergétiques du neurone moteur (Ferraiuolo et al., Sheffield). Ces modifications d’expression, concerneraient plus largement d’autres types de cellules gliales (Lee et al., Baltimore). Ce rôle important des cellules gliales dans la survie des motoneurones amène à considérer des perspectives de thérapie cellulaire dont le but est de réprimer (bloquer) l’expression du gène SOD-1 muté dans ces cellules gliales et ainsi ralentir l’évolution de la maladie.

Rôle de la dégénérescence axonale

Une altération des mécanismes de transport des protéines le long des prolongements contribuant à leur dégénérescence a été mise en évidence dans des modèles animaux de la maladie. Notamment, une protéine qui est normalement  transportée le long des prolongements (Nmnat), dans des vésicules, intervient dans la survie des prolongements axonaux. Le maintient de quantités suffisantes  de cette protéine pourrait être une cible thérapeutique pour ralentir la dégénérescence des axones  (Coleman et al., Cambridge).

Les  structures impliquées dans la synthèse et le « tri » des protéines, comme le réticulum endoplasmique et l’appareil de golgi, pourraient également jouer un rôle important dans la maladie. Il s’agit notamment du concept de « stress  du réticulum endoplasmique ». Dans des cultures de cellules et des modèles animaux exprimant la protéine SOD-1 mutée, il existe  des défauts d’interaction entre vésicules du réticulum endoplasmique et de l’appareil de golgi. Ces anomalies contribueraient au « stress  du réticulum endoplasmique » avec pour conséquences une mort cellulaire et des anomalies de sécrétions de facteurs de croissance importants comme le  BDNF (Farg et al., Melbourne).

 SLA et myosite à inclusions : des mécanismes communs ?

Plusieurs sessions étaient consacrées aux nouvelles méthodes d’analyse génétique et notamment aux techniques dites « pangénomiques ». Celles-ci se différentient des techniques conventionnelles qui visent à  rechercher des anomalies génétiques ciblées, au niveau de gènes ou régions génomiques connues. De nouvelles approches permettent d’analyser  l’ensemble des gènes (le génome) grâce à des techniques automatisées (dites à « haut débit »). Ces techniques restent encore du domaine de la recherche. Elles ont prouvé récemment leur intérêt en permettant l’identification d’un nouveau gène impliqué dans des formes familiales rares de SLA,  grâce à une technique intitulée « séquençage d’exon » (l’exon est la partie d’un gène qui contient les séquences qui codent directement pour la protéine). Il s’agit du gène VCP pour « valsolin-containg protein ». De façon surprenante, ce gène était connu pour être responsable d’une autre maladie rare associant une myosite à inclusions (maladie musculaire touchant l’adulte), la maladie de Paget (maladie osseuse) et une démence frontale. Or, dans les premières descriptions de cette entité, l’atteinte motrice n’était pas rapportée à une origine musculaire mais à une maladie du motoneurone. Il est donc légitime de se questionner sur les parentés entre la SLA et la myosite à inclusion. Dans ce même ordre d’idée, l’équipe de la Pitié-Salpétrière (Paris) a montré une similitude entre les anomalies de la protéine TDP-43 observées dans la myosite inclusion et dans certaines formes familiales de SLA.

 Rôle des anomalies du métabolisme de l’ARN

L’ARN humain est formé à partir de l’ADN contenu dans les gènes et reproduit l’information permettant la synthèse de protéines. Une session du congrès était consacrée au rôle des anomalies de la formation de l’ARN dans la mort des neurones (neurodégénérescence) au cours de la SLA. Un des arguments provient de l’identification récente de mutations causales dans les gènes codant pour deux protéines TDP-43 et FUS, qui ont pour propriété de se fixer à l’ADN et l’ARN. Une des caractéristiques de la SLA est l’accumulation sous forme d’agrégats de TDP-43 dans le cytoplasme, alors que normalement cette protéine n’est présente que dans les noyaux des cellules. Différents travaux réalisés à partir de cultures de cellules ou de modèles animaux plaident pour le rôle d’anomalies de formation de l’ARN messager. Des sites de fixation de la protéine TDP-43 sur l’ARN ont pu être identifiés et il a été montré qu’une perte de fonction de la protéine TDP-43 pourrait être responsable d’une mauvaise maturation des ARN messagers. (Lagier-Tourenne C et al., San Diego; Kim SH et al., Madisson ; Freibaum B et al., Memphis ; Xiao S et al., Toronto). Parmi l’ARN qui ne code pas pour des protéines, il est de petites portions d’ARN capables de se lier à d’autres segments d’ARN et de moduler la synthèse des protéines. Or, ces « micro-ARN » seraient moins nombreux dans les neurones moteurs issus de patients atteins de SLA sporadique par rapport à des patients contrôles. Le rôle de ces micro-ARN dans le processus pathologique reste néanmoins à clarifier même si la encore est suspectée une mauvaise régulation de la maturation des ARN conduisant à des anomalies de synthèse protéiques. (Liou L et al., Washington).

Traitement par G-CSF : données pré-cliniques

Le G-CSF (« granulocyte colony stimulating factor ») est un facteur de croissance  qui a un ensemble de propriétés qui en font un candidat intéressant pour le traitement de la SLA : il favorise la neurogénèse, l’angiogénèse et a des propriétés anti-apoptotiques et anti-inflammatoires. Pollari et al. ont utilisé ce traitement dans un modèle de souris SLA (des souris portant une mutation de la SOD1 responsable de formes familiales de la maladie). Les souris étaient traitées avant le début des symptômes. Les auteurs ont observé un allongement de la survie des souris avec, sur les analyses histologiques, une meilleure préservation des motoneurones et une diminution de l’inflammation. Dans les limites bien sûr des extrapolations chez l’homme à partir de données chez l’animal, ce travail relance toutefois l’intérêt du traitement par G-CSF. On rappelle qu’une étude préliminaire dans une petite série de 39 patients avait montré une bonne tolérance du traitement. Il n’avait pas été observé d’amélioration clinique mais le faible nombre de patients dans cette étude ne permet absolument pas de conclure sur l’efficacité potentielle de ce traitement.