Plusieurs mécanismes sont suspectés d'être à l'origine de l'atteinte spécifique des motoneurones :

• Un phénomène d'excitotoxicité. Il s'agit d'un mécanisme d'altération et de destruction des neurones par une substance excitatrice présente dans le corps et appelée acide glutamique. Ce mécanisme est incriminé dans un certain nombre de maladies neurologiques comme l'épilepsie, la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, … dans la SLA etc. Le riluzole agit sur cette excitotoxicité en ciblant cet excès d'acide glutamique. C'est, à l'heure actuelle, le seul traitement ayant démontré une efficacité dans les essais cliniques en prolongeant la médiane de survie de 3 mois.
• L'activation des cellules immunitaires, qui assurent la défense et la protection du cerveau et de la moelle épinière peut entraîner une inflammation, elle-même responsable de la production de substances toxiques pour les motoneurones.
• Les mitochondries, véritables piles énergétiques de nos cellules, sont tout particulièrement sollicitées par les motoneurones. Des études effectuées sur des souris montrent que les signes les plus précocement observés dans le développement de SLA sont les anomalies mitochondriales. Ces dernières surviennent bien avant l'apparition d'une faiblesse musculaire. 
• Une dérégulation des mécanismes d’apoptose (mort programmée de la cellule). La présence d'agrégats à l'intérieur des cellules est commune à la quasi totalité des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la SLA. Prévenir l'apparition de ces agrégats fait partie intégrante des stratégies de traitements envisageables.
• Une dérégulation cellulaire de la gestion du stress oxydatif : lorsque la balance antioxydants/oxydants est déréglée et que les oxydants s'accumulent dans le corps, ces derniers peuvent  attaquer les gènes et créer des mutations et des modifications de la structure de l'ADN.
• Une interruption du transport des protéines le long de l'axone, ce prolongement du neurone qui peut atteindre plusieurs décimètres et que parcourt l'influx nerveux. Les motoneurones sont des cellules très longues puisque leur axone peut atteindre jusqu'à un mètre de longueur. Le transport des protéines le long de cet axone est donc indispensable au bon fonctionnement de la cellule. Il assure la survie du motoneurone et est pris en compte dans les traitements envisagées.

Ces différents éléments sont des cibles de recherches privilégiées et devraient permettre d'en savoir plus sur le mode de fonctionnement de la SLA et d'avancer dans le développement d'un traitement efficace.