Ce projet est mené part le Pr Philip Van Damme, neurologue dans le département du Pr Wim Robberecht à l’Hôpital universitaire de Louvain, professeur agrégé à l’Université Catholique de Louvain, investigateur clinique du fonds pour la recherche scientifique Vlaanderen et collaborateur scientifique au centre de recherche Vesalius,Institut flamand de biotechnologie à Louvain.
Dans des recherches antérieures (financées par la Fondation Thierry Latran), nous avons effectué un criblage génétique d’un modèle de poisson zèbre pour la SLA afin d’identifier des facteurs pouvant modifier la maladie. Nous avons trouvé qu’EphA4 est un facteur modifiant l’expression clinique de la SLA chez les malades et dans modèles animaux. EphA4 est un récepteur du système Ephrine, impliqué dans le guidage des axones. L’élimination de ce récepteur ou l’utilisation d’antagonistes permet dans les modèles animaux de prolonger la survie et de préserver les neurones moteurs. Chez les malades SLA, nous avons aussi trouvé un lien entre l’expression de l’EphA4 et la gravité de la maladie. Les malades SLA qui expriment le récepteur en quantité limitée développent la maladie plus tard et ont une survie plus longue que ceux qui l’expriment en grande quantité. Ces résultats suggèrent qu’un mécanisme médié par EphA4 est impliqué dans la dégénération des axones moteurs et que l’utilisation d’antagonistes EphA4 est une stratégie thérapeutique potentielle dans la SLA
Dans ce projet, nous allons traduire ces résultats biologiques en données précliniques nécessaires pour poursuivre le développement d’un antagoniste de l’EphA4 pour les patients SLA.
Nous chercherons le type de cellule à travers lequel s’exerce l’effet protecteur de la suppression des EphA4 sur la dégénérescence des motoneurones et étudierons si l’effet exercé par l’inhibition d’EphA4 est médiée par une signalisation ante ou rétrograde dans la cellule qui exprime le ligand pour EphA4. Ceci est important car cela permettra de savoir si les composés qui inhibent l’EphA4 tyrosine kinase peuvent être utiles dans la SLA.
Le récepteur EphA4 est proche des aux ligands de type A et B auxquels il se lie. Nous étudierons la présence de ligands EphA4 dans la moelle épinière et identifierons le type de cellule dans laquelle ils sont exprimés. Dans des expériences préliminaires, nous avons trouvé que le ligand, ephrin-B2, est surexprimé abondamment dans les astrocytes présents dans la SLA. Par conséquent, nous allons étudier l’effet de la suppression spécifique d’ephrin-B2 dans les astrocytes sur le modèle de modèle murin SOD1G93A.
Nous avons l’intention de poursuivre l’étude du potentiel thérapeutique de l’inhibition du récepteur EphA4. Nous étudierons l’effet thérapeutique du peptide KYL, un antagoniste EphA4. De plus nous allons explorer si l’utilisation de ‘nanobodies’ (anticorps à domaine unique) antiEphA4 peuvent être utilisés comme agents thérapeutiques dans la SLA. Les nanobodies sont des anticorps ayant démontré récemment leur intérêt comme outils diagnostiques et thérapeutiques en médecine.
Enfin, nous examinerons dans les modèles de SLA, si les composés qui interfèrent avec les cascades de signalisation, les inhibiteurs Rock (Rho-associated protein kinase) qui sont activées par EphA4, peuvent avoir une valeur thérapeutique.
En cas de succès, ces expériences établiront une base solide pour l’utilisation d’antagonistes EphA4 dans la SLA et conduiront à la poursuite du développement de ces composés.
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