Récemment, il a été observé que des altérations métaboliques et génétiques dans les protéines nucléaires qui régulent le métabolisme de l’ARN existent chez la plupart des patients touchés par la SLA avec atteinte fronto-temporale. Si l’ARN a été initialement considéré comme une molécule passive « messagère » entre les informations stockées dans les gènes et les protéines produites par la cellule, il est de plus en plus été démontré que l’ARN joue un rôle fondamental pour décider comment l’information de base stockée dans les gènes doit être régulée pour contrôler les processus métaboliques complexes des organismes supérieurs. En particulier, les neurones de notre cerveau affichent un niveau incroyablement élevé de modifications post-transcriptionnelles au niveau de l’ARN qui leur permet de fonctionner correctement. Les protéines en cause dans ces maladies sont extrêmement bien conservées entre les humains et les drosophiles et appartiennent généralement à la classe hnRNP des facteurs de régulation de l’ARN. Nous allons donc pouvoir utiliser les drosophiles pour étudier comment les protéines hnRNP les plus représentatives peuvent affecter la survie neuronale et le développement synaptique. Nous étudierons ensuite comment ces protéines interagissent avec les facteurs de risque déjà connus chez l’homme pour influer la progression et l’apparition de la SLA. Enfin, les résultats seront validés à l’aide d’échantillons de cellules de patients, de cellules humaines et de souris et de modèles animaux de la maladie.

Dès le début, nos résultats seront utiles pour la recherche de biomarqueurs car ils identifieront facteurs de modulation susceptibles d’affecter le déclenchement de la maladie et la progression. Ils seront également utiles pour des études de dépistage de mutations des protéines hnRP. De plus, ce projet permettra le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les technologies de molécules antisens ou de petites molécules destinés à moduler l’expression de ces protéines hnRNPs dans les neurones afin de ralentir la progression de la maladie.

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